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Wie Forscher Nervenzellen mit Licht einschalten

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1. September 2017, 07:00

Mit Proteinen und Licht kann man schon seit längerem Zellen des neuronalen Netzwerks steuern.

Alpbach/Wien – Es gibt mittlerweile viele Experimente in der Optogenetik, die einiges Aufsehen erregt haben, weil sie Gedanken an Heilungsansätze für spezifische Krankheiten mitschwingen lassen: "Can Chronic Pain Be Treated with Light?" Kann man chronischen Schmerz mit Licht behandeln?, fragte zum Beispiel vor mehr als einem Jahr Krissy Lyon, Doktorandin der Neurowissenschaften in Harvard, im Science-Newsportal der Bostoner Universität.

Die Jungwissenschafterin schrieb in ihrem Beitrag von Versuchen, das Protein Opsin sowohl "eingeschaltet" als auch "abgeschaltet" in das Mausmodell zu bringen – konkret in schmerzleitende Neuronen in den Mauspfoten. Wenn das Protein im On-Modus eingebracht wurde, empfanden die Mäuse Schmerzen, gelangte aber die Transfusion im Off-Modus dorthin und wurde das Protein erst dann mit Licht aktiviert, konnte man das Schmerzempfinden verhindern.

Das Gehirn des Menschen gilt als das Organ, von dem man am wenigsten weiß. Mit den Mitteln der Optogenetik wollen Forscher einige der vielen Rätsel lösen.
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Mindestens ebenso viel Hoffnung könnte wohl mit anderen Experimenten gemacht werden: Ein Team um den Biophysiker Harald Janovjak vom IST Austria in Klosterneuburg konnte zeigen, dass man mit optogenetischen Werkzeugen mittlerweile nicht nur in Nervenzellen steuernd eingreifen kann, sondern auch in Krebszellen.

Zunächst versuchte man die fundamentale Eigenschaft der Krebszellen, das ungehemmte Wachstum, nachzumachen. In der Zwischenzeit gelang es auch, auf eine zweite Eigenschaft der Krebszellen Einfluss zu nehmen, und zwar auf die Bildung von Metastasen. Dem legendären Physiker Richard Feynman wird ja folgende Aussage zugeschrieben: Wer Vorgänge aus der Natur im Experiment wiederholt, versteht sie auch. Womöglich kann er sie dann auch umkehren?

Österreichischer Pionier

Für viele Wissenschafter erscheinen derartige Gedanken eindeutig verfrüht, auch weil die Anfänge der Optogenetik gar nicht so lange zurückliegen: Lichtempfindliche Proteine wurden vom Österreicher Gero Miesenböck um die Jahrhundertwende erstmals genetisch in Organismen eingebracht, um Zellen mit Lichtreizen im neuronalen Netzwerk ein- und auszuschalten und die Funktionen dieses Netzwerks damit besser analysieren zu können.

IST-Austria Forscher Harald Janovjak
foto: ist austria

Auch andere Forscher haben die Technologie weiterentwickelt: Dazu gehören Ed Boyden, heute Professor am Massachusetts Institute of Technology (MIT), Feng Zhang vom Broad Institute, der auch im Zusammenhang mit bahnbrechenden Arbeiten bezüglich der Genschere CRISPR/Cas9 genannt wird, sowie der Arzt und Stanford-Forscher Karl Deisseroth, der das für Energiegewinnung und Orientierung zuständige Lichtsinnprotein der Süßwasseralge Chlamydomonas reinhardtii in kultivierte Neuronen einbrachte.

Der Neurophysiologe Miesenböck aber hat in einer grundlegenden Publikation im Jänner 2002 die Prinzipien der Optogenetik etabliert. Er hat mit dem "genetischen Lichtschalter" der Nervenzellen eigentlich schon während seiner Tätigkeit am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und an der Yale University ab 1999 gearbeitet. 2007 schließlich wurde er auf den Waynflete-Lehrstuhl in Oxford berufen, wo er Gründungsdirektor des Centre for Neural Circuits and Behaviour ist.

Wunschliste von Francis Crick

Bei den kürzlich zu Ende gegangenen Alpbacher Technologiegesprächen erzählte er von den ersten Versuchen mit der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Er berichtete auch von einem Briefwechsel mit Francis Crick – neben James Watson Entdecker der DNA-Doppelhelix -, der 1999 in einem Essay für die Royal Society (The impact of molecular biology on neuroscience) eine Art Wunschliste deponierte, was Neurobiologen in Zukunft entwickeln sollten. Darin fand sich auch die verrückt anmutende Idee, man sollte, um das Gehirn besser zu verstehen, Neuronen mit Licht ein- und abschalten können.

Als Miesenböck Crick schließlich das erste Paper diesbezüglich zuschickte, antwortete der damals 85-jährige Medizinnobelpreisträger 2001 enthusiastisch: "I am excited to see, that the system already works, at least to some extent." Er war also begeistert, dass es funktionierte, wenn auch mit Luft nach oben. "Verbesserungen waren nötig, das war uns bewusst, das gelang dann auch teils durch unsere, teils durch Arbeiten anderer Gruppen", sagt Miesenböck zum STANDARD. Der größte Durchbruch sei aber nach seinen ersten Arbeiten die Genentschlüsselung des leitenden Proteins Channelrhodopsine der Grünalge gewesen, fortan ein wichtiger Hebel für weitere optogenetische Arbeiten. Oder wie Miesenböck sagt: "Ein besonders einfach zu verwendender Lichtschalter."

Gero Miesenböck im "science.talk" mit Barbara Stöckl
michael punz

Der Wissenschafter erklärt die Technologie gern, sagt aber, dass er daran selbst nicht mehr arbeiten will. "Mich interessieren Techniken um der Technik willen nicht. Das Werkzeug, das ich brauche, um mehr über das Gehirn und seine Schaltkreise zu verstehen, ist gebaut." Nun widme er sich weiterführenden Fragen. Zum Beispiel: Warum schlafen wir? Und wieso gibt es in der Evolution kein Leben, das ohne Schlaf auskommt? Hier sei man weit davon entfernt, eine korrekte Antwort zu kennen. Es gebe nur Theorien: Schlaf diene zur Regeneration von Synapsen, den Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen zu anderen Zellen, heißt es da. Schlaf helfe auch, überschüssige Stoffwechselprodukte zu entsorgen. All diese Erklärungsversuche haben Miesenböck nie überzeugt.

Ein Schalter zum Einschlafen

Erst im vergangenen Jahr hat er mit seiner Gruppe an der Oxford University einen Schalter für das Einschlafen der Taufliege entdeckt, das Paper wurde im Fachjournal Nature publiziert. Miesenböck: "Es handelt sich um eine kleine Zahl an Zellen, die eine extrem potente schlafregulatorische Funktion ausüben." Die unpräzise Frage "Warum schlafen wir?" könne man nun endlich präziser formulieren: "Welcher Prozess schaltet diese 24 Zellen im Gehirn ein?"

Gero Miesenböck bei der Verleihung der Exner-Medaille
foto: apa

Einer relativ neuen Entwicklung, die Optogenetik mit Magneto- oder Sonogenetik zu ergänzen, kann Miesenböck nicht viel abgewinnen. "Da bin ich schon skeptisch." Der aus der Schweiz stammende IST-Austria-Forscher Harald Janovjak arbeitet aber bereits mit diesem Technologiemix. Er verweist auf einen Selbstversuch, den viele Menschen vermutlich als Kinder durchgeführt haben: Den Daumen auf die Lichtquelle einer aufgedrehten Taschenlampe halten. Janovjak zum STANDARD: "Viele Farben des Lichts dringen schlecht ins Gewebe ein. Und diese Probleme hat man mit Magnetfeldern und mit Ultraschall nicht."

Deswegen versucht er mit seinem Team durch Ultraschall Lichtquellen dort zu erzeugen, wo Licht sonst nicht vordringen kann. Die Basis für diese Idee ist ein seit längerem bekanntes Phänomen: die Sonolumineszenz. Vereinfacht gesagt, heißt das: Man bestrahlt eine Lösung mit Schallwellen und wird staunen, weil das Wasser zu leuchten beginnt. Janovjak will diese Technik nützen, um Gewebe degenerieren und wieder regenerieren zu können, also ein Gleichgewicht zu halten, wie es im Körper wesentlich ist. Kippt das Gleichgewicht, dann entsteht möglicherweise Krebs (Zellwachstum) oder andererseits durch verstärkten Zelltod Parkinson oder Diabetes Typ 1.

Ein Defizit der Technik

Was womöglich auch mit der Ergänzung durch Sono- oder Magnetogenetik nicht gelingt, ist, ein Defizit in der Optogenetik zu beseitigen, das Miesenböck so umschreibt: "Wir können durch optogenetische Mittel schon steuern. Unsere Interventionen sind aber so grob, dass ein Ingenieur es nicht als Kontrolle betrachten würde, sondern als Anstoß, als Störung. Wir stoßen unser System an und sehen, was passiert. Kontrolle heißt aber, dass man einem System eine Bahn vorschreibt und das System dort hält, das heißt, dass man räumlich und zeitlich aufgelöst mit Feedback steuert." Das sei derzeit aber noch nicht möglich.

Miesenböck sieht die nahe Zukunft der Optogenetik vor allem in der Grundlagenforschung. Es gehe um Erkenntnisgewinn, darum, "Verdrahtungsmuster" in Gehirnen zu verstehen. Es gebe zu viele Wissenschafter und Forschungsförderer, die lieber früher als später klinische Anwendungen sehen wollen. Das sei ein allgemeiner Trend, aber schlecht für die Wissenschaft. Auch der britische Wellcome Trust, eine Stiftung zur Förderung medizinischer Forschung, entwickle sich in diese Richtung.

Erste klinische Versuche, einen direkten medizinischen Nutzen durch die Optogenetik zu generieren, gibt es allerdings bereits – am menschlichen Auge. Zerstörte Zellen an der Netzhaut könnte man eventuell durch Anregung anderer Zellen ersetzen. (Peter Illetschko, 1.9.2017)