Basel – Viele Erkrankungen des Gehirns gehen auf genetische Ursachen zurück. Welche das im einzelnen sein könnten, haben nun Schweizer und deutsche Wissenschafter anhand eines systematischen Katalogs von bestimmten variablen Stellen im Genom identifiziert, die die Genaktivität im menschlichen Hippocampus beeinflussen.
Zur Entstehung vieler multifaktorieller Krankheiten tragen individuelle Unterschiede der Genregulation bei. Daher wird versucht, den Einfluss von genetischen Varianten, sogenannten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), auf die Genexpression und auf die epigenetische Modifikation regulatorischer Bereiche des Genoms (DNA-Methylierung) aufzuklären. Das Team von den der Universitäten Basel, Bonn und Köln hat nun die genetischen Determinanten der Genexpression und die DNA-Methylierung im Hippocampus des Menschen untersucht.
Drei Millionen SNPs analysiert
Die Wissenschafter legen einen umfangreichen Katalog von variablen Stellen im Genom – der SNPs – vor, die im menschlichen Hippocampus auf die Aktivität von Genen einwirken. Konkret analysierten sie den Einfluss von mehr als drei Millionen über das gesamte Genom verteilten SNPs auf die Aktivität in der Nähe liegender Gene und auf die Methylierung angrenzender DNA-Bereiche.
Das Besondere ist, dass die Forscher frisch eingefrorenes Hippocampusgewebe verwendeten, das aus der operativen Behandlung von 110 therapieresistenten Epilepsiepatienten stammt. Dabei extrahierten sie die DNA und RNA aus Hippocampusgewebe und bestimmten in allen Proben mittels Mikrochips mehrere 100.000 SNPs sowie den Grad der Methylierung an mehreren 100.000 Stellen (sogenannten CpG-Dinukleotiden) im Genom. Unter anderem wurde die Genexpression von über 15.000 Genen mittels RNA-Mikrochips gemessen.
Hinweis auf Schizophrenie
Weiter wiesen die Wissenschafter nach, in welchen Bereichen des Genoms variabel methylierte CpG-Dinukleotide bevorzugt liegen, und konnten diese spezifischen regulatorischen Elementen zuordnen. Dabei zeigte sich ein Bezug zu Erkrankungen des Gehirns: Ein signifikanter Anteil der gefundenen SNPs, die im Hippocampus individuell die DNA-Methylierung und Genexpression beeinflussen, trägt auch zur Entstehung von Schizophrenie bei. Dies unterstreicht die potenzielle Bedeutung regulatorisch wirksamer SNPs für die Entstehung von Erkrankungen des Gehirns.
Die im Fachjournal " Nature Communications" veröffentlichten Studienergebnisse werden die Interpretation von genetischen Assoziationsbefunden für Gehirnerkrankungen in Zukunft deutlich unterstützen. Viele der in den letzten Jahren identifizierten SNPs, die an der Entstehung von Krankheiten des Gehirns beteiligt sind, liegen im nicht kodierenden Teil des Genoms, weshalb ihr funktioneller Effekt in den Zellen meist unklar ist. (red, 28.11.2017)